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In Messico, l'agente di polizia Javier Rodriguez (Benicio del Toro) e il suo partner Manolo Sanchez (Jacob Vargas) fermano un trasporto di droga e arrestano i corrieri. Il loro arresto viene interrotto dal Generale Salazar (Tomas Milian), un alto funzionario messicano che decide di assumere Javier. Salazar lo incarica di arrestare Francisco Flores (Clifton Collins Jr.), un sicario del Cartello di Tijuana, guidato dai fratelli Obregón. Salazar dichiara di voler chiudere il cartello degli Obregón e che Flores sarà il primo passo per farlo.

Tornato a Tijuana, Flores, sotto tortura, fornisce a Salazar i nomi di importanti membri del cartello di Obregón, che vengono presto arrestati. Gli sforzi di Javier e Salazar iniziano a indebolire il giro di cocaina dei fratelli Obregón, ma Javier scopre presto la verità. Mentre trasportano una donna per ordine di Salazar, Javier e Manolo scoprono che la casa in cui arrivano è la casa di Porfirio Madrigal, "Lo scorpione", il signore della droga del cartello di Juárez.

I due agenti deducono che Salazar è una pedina del cartello di Juárez e che la campagna antidroga messicana è una frode. Salazar ha eliminato il cartello di Obregón a scopo di lucro, essendo segretamente allineato con Madrigal e la sua operazione di Juárez. Manolo tenta di vendere le informazioni sulla vera affiliazione di Salazar alla Drug Enforcement Administration (DEA), ma Salazar scopre il suo piano e lo fa uccidere nel deserto, mentre Javier è costretto a guardare. Non riuscendo più a lavorare per Salazar, Javier organizza un accordo con la DEA. Javier esprime il suo dolore per essersi messo contro il suo governo, ma accetta di scambiare la sua testimonianza con l'elettricità nel suo quartiere. Se il quartiere avrà l'elettricità, i bambini potranno giocare a baseball di notte in un luogo sicuro, invece di essere attirati nel mondo tossico della droga e del crimine. Alla fine, tutti i segreti di Salazar vengono svelati e lui viene arrestato. Poco dopo Salazar viene mostrato mentre muore nella stessa prigione in cui è stato torturato Flores, anche se non è chiaro se con mezzi legittimi o clandestini.

Alla fine del film, Javier viene mostrato seduto tra altre persone su alcune gradinate di notte. Le persone osservano i bambini che ridono e giocano tra loro durante una partita di baseball, senza rendersi conto degli eventi oscuri del mondo della droga che li circonda. Javier guarda sapendo che, per un momento, il ciclo del crimine e del dolore è stato interrotto.

Robert Wakefield (Michael Douglas), un giudice conservatore dell'Ohio, viene nominato a capo dell'Ufficio del Presidente per la Politica Nazionale di Controllo delle Droghe, assumendo il titolo di zar della droga. Robert viene avvertito dal suo predecessore (James Brolin) e da diversi politici influenti che la guerra alle droghe non può essere vinta. La figlia adolescente di Robert, Caroline (Erika Christensen), una studentessa di alto livello, fa uso di cocaina, metanfetamina e presto inizia a fare uso di eroina. Quasi subito, Caroline diventa dipendente dopo che il suo ragazzo Seth (Topher Grace) la introduce al freebasing. Una notte, dopo che un compagno di studi va in overdose di cocaina, Caroline e i suoi amici vengono arrestati mentre cercano di scaricare anonimamente lo studente davanti all'ospedale. Mentre Robert e sua moglie Barbara (Amy Irving) lottano per affrontare il problema, Robert scopre che Barbara era a conoscenza del consumo di droga della figlia da oltre sei mesi. Una sera, dopo una discussione con la moglie, Robert sorprende Caroline a fare freebasing in bagno, completamente fatta. Furioso, Robert la manda in riabilitazione prima di partire per incontrare il Generale Salazar a Città del Messico.

Durante una visita in Messico, viene incoraggiato dagli sforzi di Salazar per soffocare il cartello dei fratelli Obregón. Sentendo la tensione per la situazione di sua figlia, Robert chiede a Salazar come il governo messicano gestisce il trattamento delle dipendenze. Robert è costretto a nascondere il suo panico quando Salazar risponde freddamente che i tossicodipendenti si "curano" con l'overdose. Durante questo periodo, Caroline è riuscita a fuggire dalla struttura di riabilitazione e si è data alla fuga.

Torna a Cincinnati per procurarsi altra droga e finisce per andare a letto con lo spacciatore di Seth, High, come pagamento. A questo punto, Robert viene a sapere che il generale Salazar è stato arrestato e che in realtà sta lavorando contro la campagna antidroga. Dopo aver scoperto che Caroline ha rubato gioielli e denaro, Robert si mette alla ricerca disperata di lei. Trascina Seth fuori da scuola e i due si dirigono verso la sede dello spacciatore. All'arrivo, lo spacciatore rifiuta con rabbia di fornire qualsiasi informazione su Caroline e ordina ai due di andarsene sotto la minaccia di una pistola. Più tardi, Robert segue Seth in uno squallido hotel che i due avevano già usato in passato e trova una Caroline semisvenuta che sta per essere fatta prostituire a un uomo più anziano. Trovandola viva, Robert scoppia in lacrime mentre Seth se ne va in silenzio. Una volta tornato a Washington, Robert si prepara a tenere il suo discorso sul "piano in 10 punti" per vincere la guerra alla droga. Ma quando cita i tossicodipendenti come "nemico", vacilla quando si rende conto della tragedia della sua situazione. Dichiara che la guerra alle droghe implica una guerra anche ai membri della famiglia di alcune persone, cosa che non può più approvare, e abbandona la conferenza stampa per tornare dalla sua famiglia.

Robert e Barbara si recano a una riunione dei Narcotici Anonimi con la figlia, la quale fa notare i progressi che ha fatto. Robert risponde con il sostegno alla figlia e con la piena intenzione di "ascoltarla" in futuro.

A San Diego, un'indagine sotto copertura della DEA viene condotta da Montel Gordon (Don Cheadle) e Ray Castro (Luis Guzmán) in seguito a una soffiata di una fonte anonima. Questo porta all'arresto di Eduardo Ruiz (Miguel Ferrer), un trafficante di droga che si finge proprietario di un deposito. Dopo alcune pressioni iniziali, Ruiz decide di intraprendere la pericolosa strada dell'immunità consegnando il suo capo: il signore della droga Carl Ayala (Steven Bauer), il più grande distributore dei fratelli Obregón negli Stati Uniti. Ayala viene incriminato da un procuratore scelto da Robert Wakefield, con l'intento di mandare un messaggio ai cartelli della droga messicani.

Mentre inizia il processo contro Ayala, la moglie incinta Helena (Catherine Zeta-Jones) viene a conoscenza della vera professione del marito dal suo socio, Arnie Metzger (Dennis Quaid). Di fronte alla prospettiva dell'ergastolo per il marito e alle minacce di morte per il figlio, Helena decide di entrare nella malavita di Carl e di indagare su alcuni dei suoi contatti. Assume quindi Francisco Flores per assassinare Eduardo Ruiz, sapendo che l'uccisione di Ruiz porrà fine al processo nolle prosequi. Flores piazza un'autobomba su un'auto della DEA per assassinarla, ma Ruiz dice agli agenti che vuole raggiungere l'hotel a piedi invece di prendere l'auto; Helena ordina a Flores di sparare a Ruiz sul marciapiede. Mentre sta per premere il grilletto, Flores viene colpito da un cecchino del cartello per la sua collaborazione con Javier e il generale Salazar, mentre la DEA lo abbatte nella confusione. In mezzo al caos, l'agente Castro corre a recuperare l'auto e viene ucciso all'istante, lasciando Gordon e Ruiz illesi.

Helena, sapendo che Ruiz testimonierà presto, incontra il signore della droga Juan Obregón, capo del cartello Obregón. Mentre negoziano, Obregón ipotizza che la caduta di Ruiz e Ayala sia dovuta a una fuga di notizie all'interno della loro stessa organizzazione. Dopo uno scambio teso, Helena e Obregón giungono a un accordo. In cambio di una distribuzione di cocaina non rilevabile e all'avanguardia, la famiglia Ayala diventerà l'unico distributore di cocaina di Obregón, il debito verrà condonato e Eduardo Ruiz verrà ucciso. Il giorno della sua testimonianza, Ruiz viene ucciso dopo che un socio di Obregón gli avvelena la colazione travestito da fattorino. Ruiz muore in agonia con Gordon impotente, ponendo di fatto fine al processo e liberando Ayala. Durante una conversazione telefonica tra Ayala e Metzger, Ayala deduce che era stato Metzger a informare Ruiz. Evidentemente in un'ottica di potere con il cartello di Juárez in Messico, Metzger accettò 3 milioni di dollari per informare Ruiz all'FBI e facilitare la caduta dell'organizzazione di Ayala e Obregón. Mentre Ayala riaggancia il telefono, Metzger alza lo sguardo e vede due sicari entrare nel suo ufficio. All'improvviso, Gordon irrompe in casa Ayala durante i festeggiamenti per il suo ritorno a casa. Le guardie del corpo lo trascinano a terra, ma Gordon riesce a piazzare di nascosto una cimice sotto la scrivania di Ayala. Gordon è costretto a lasciare la proprietà e sorride tra sé e sé, sapendo che ora c'è una nuova opportunità per intrappolare Ayala ed Helena.