Rick O'Connell (Brendan Fraser) ed Evelyn Carnahan (Rachel Weisz) sono sposati e hanno un figlio piccolo, Alex (Freddie Boath). Tornano da una spedizione in Egitto con il Bracciale di Anubi. Per gioco, Alex indossa il bracciale che mostra un ologramma che indica la strada per l'Oasi di Ahm Shere, la tomba del leggendario Re Scorpione, ma Alex scopre di non poter rimuovere il bracciale. Il braccialetto è ricercato da un'orda di cultisti egiziani che riescono a far risorgere Imhotep e rapiscono Alex per condurli lì. Rick ed Evelyn tornano quindi in Egitto in una corsa per fermare Imhotep e salvare Alex.
Il Ritorno della Mummia ha ispirato il film prequel del 2002 Il Re Scorpione, uno spin-off ambientato 5.000 anni prima e il cui personaggio omonimo, interpretato da Dwayne Johnson (The Rock), è stato introdotto in questo film. Il Ritorno della Mummia è stato un successo commerciale nonostante le recensioni contrastanti.
Nel 3067 a.C., il Re Scorpione guida un esercito per conquistare il mondo. Tuttavia, viene sconfitto ed esiliato nel deserto di Ahm Shere. Il re giura di dare ad Anubi la sua anima in cambio del potere di sconfiggere i suoi nemici, così si formano magicamente un'oasi e una piramide e gli viene affidato un esercito di guerrieri. L'Esercito di Anubi attraversa l'Egitto, ma una volta terminato il suo compito, Anubi reclama l'anima del Re Scorpione e l'esercito torna negli Inferi.
Nel 1933, Rick O'Connell e sua moglie Evelyn esplorano antiche rovine con il loro figlio Alex, trovando il Bracciale di Anubi. A Londra, il bracciale si aggancia ad Alex, mostrandogli una visione che lo indirizza ad Ahm Shere. Evelyn viene catturata da un culto egizio che resuscita Imhotep con il Libro dei Morti; vuole usare il suo potere per sconfiggere il Re Scorpione, dandogli il comando dell'esercito di Anubi per conquistare il mondo. Il culto, guidato da Baltus Hafez, comprende l'esecutore Lock-Nah e Meela Nais, la reincarnazione fisica dell'amore di Imhotep, Anck-su-namun.
Gli O'Connell partono per salvare Evelyn, insieme a suo fratello Jonathan e al Medjai Ardeth Bay. Jonathan mette le mani su un misterioso scettro d'oro.
Rick libera Evelyn e fugge, ma Alex viene rapita da Lock-Nah e costretta ad andare in Egitto con la setta. Gli O'Connell li inseguono, insieme a Izzy, il socio di Rick. Il braccialetto fornisce ad Alex le indicazioni per Ahm Shere che la setta segue; Imhotep obbliga la sua collaborazione avvertendolo che, se non entrerà nella piramide entro una settimana, il braccialetto lo ucciderà. In ogni luogo, Alex lascia degli indizi ai suoi genitori, che lo seguono con il dirigibile di Izzy. Imhotep usa il Libro dei Morti per dare a Meela l'anima di Anck-su-namun, ma così facendo permette a Evelyn di sbloccare i ricordi della sua vita precedente come principessa Nefertiri, custode del braccialetto e figlia del faraone Seti I.
Ai margini dell'Oasi, Imhotep si rende conto di essere inseguito e usa la sua magia per far precipitare il dirigibile; Izzy rimane indietro per ripararlo. Al calar della notte, il culto che vede i morti della storia sono giunti all'Oasi perché non sono riusciti a invadere Ahm Shere: come i legionari romani e le truppe francesi di Napoleone di fine secolo, gli O'Connell si infiltrano nel culto, ma entrambi i gruppi vengono attaccati da mummie pigmee. Rick recupera Alex mentre Ardeth uccide Lock-Nah. Sfuggono ai pigmei, che uccidono tutti i membri del culto tranne Hafez, Imhotep e Anck-su-namun. Gli O'Connell arrivano alla piramide appena in tempo, mentre il sole sorge e il braccialetto si stacca da Alex. Anck-su-namun, Imhotep e Hafez arrivano e uccidono Evelyn prima di entrare nella piramide.
All'interno della piramide, Hafez indossa il bracciale, rianimando l'esercito, ma nel farlo perde la carne dell'avambraccio. Anubis prende i poteri di Imhotep, che combatte come un mortale. Rick trova Imhotep che evoca il Re Scorpione all'interno della piramide e lo combatte. Il Re Scorpione, ora un enorme mostro metà umano e metà scorpione, li interrompe e attacca Rick. Allo stesso tempo, Ardeth e i Medjai combattono l'esercito resuscitato di Anubis all'esterno.
Mentre Rick e il Re Scorpione combattono, Hafez viene catturato nella mischia e ucciso dal re. Jonathan e Alex rubano il Libro dei Morti ad Anck-su-namun e lo usano per resuscitare Evelyn, che affronta Anck-su-namun. Quando Rick scopre che lo scettro di Jonathan è una lancia mistica, la usa per pugnalare il Re Scorpione, rispedendo lui e l'esercito negli Inferi.
Mentre l'oasi inizia a distruggersi e la piramide si sgretola, Rick e Imhotep si aggrappano al cornicione di un pozzo che conduce agli inferi. Rick implora Evelyn di fuggire prima che sia troppo tardi, ma lei rischia la vita per portare Rick in salvo. Vedendo ciò, Imhotep implora Anck-su-namun di fare lo stesso, ma lei lo abbandona. Con il cuore spezzato, Imhotep si lascia andare e cade nel mondo sotterraneo.
Nel frattempo, il crollo della piramide fa cadere Anck-su-namun in una fossa di scorpioni, uccidendola. Izzy arriva con un dirigibile modificato e salva gli O'Connell poco prima che l'oasi e la piramide vengano completamente distrutte, anche se non prima che Jonathan rubi il gioiello di cristallo della piramide. I due partono verso il tramonto e Ardeth Bay li saluta prima di partire.