Allo zoo di Central Park di New York, un leone, una zebra, una giraffa e un ippopotamo sono i migliori amici e le star dello spettacolo. Ma quando uno degli animali scompare dalla gabbia, gli altri tre si liberano per cercarlo e si ritrovano insieme... su una nave diretta in Africa. Tuttavia, quando la nave viene dirottata, gli amici, che sono stati cresciuti in cattività, imparano in prima persona come può essere la vita in natura.
Uscito il 27 maggio 2005, Madagascar ha ricevuto recensioni contrastanti da parte della critica ma è stato un successo al botteghino, diventando il sesto film di maggior incasso del 2005. Ha dato il via al franchise di Madagascar che comprende i sequel Madagascar: Escape 2 Africa (2008) e Madagascar 3: Europe's Most Wanted (2012); il film spin-off Penguins of Madagascar (2014); diversi cortometraggi, serie televisive e speciali; una serie di videogiochi, attrazioni per parchi a tema e spettacoli dal vivo.
Allo zoo di Central Park, Marty, la zebra, festeggia il suo decimo compleanno ma si è annoiato della sua routine quotidiana e desidera vivere la natura selvaggia. Il migliore amico di Marty, Alex il leone, si diverte a mostrarsi al pubblico e al suo status di celebrità come "re di New York".
Alex cerca di rallegrare Marty, ma Marty, ancora insoddisfatto, viene a sapere che i pinguini dello zoo - Skipper, Kowalski, Rico e Private - stanno cercando di scappare e li segue. Alex e i suoi amici, Melman la giraffa e Gloria l'ippopotamo, inseguono Marty e cercano di convincerlo a tornare. I quattro, insieme ai pinguini e a due scimpanzé di nome Mason e Phil, convergono alla Grand Central Station dove le autorità li sedano con pistole tranquillanti. Sotto la pressione degli attivisti anti-cattività, lo zoo è costretto a spedire gli animali fuggiti via mare in una riserva naturale del Kenya. Durante il viaggio, i pinguini scappano e prendono il controllo della nave, con l'intenzione di portarla in Antartide. Le loro buffonate sul ponte fanno sì che le casse contenenti Alex, Marty, Melman e Gloria cadano in mare e vengano portate a riva in Madagascar.
Gli animali si imbattono in un branco di lemuri guidati da Re Julien XIII. I fossa predatori attaccano i lemuri, ma vengono spaventati dall'aspetto temibile di Alex. Alex incolpa Marty della situazione in cui si trova il gruppo e cerca di chiedere aiuto per tornare alla civiltà. Marty trova che la natura selvaggia sia esattamente ciò che stava cercando e Gloria e Melman si uniscono a lui per godersi l'isola. Alex alla fine si riprende, ma senza le bistecche crude che gli erano state fornite allo zoo, la fame si fa sentire e il suo desiderio di preda inizia a manifestarsi. Re Julien chiede ai lemuri di fare amicizia con gli animali dello zoo nella speranza che la presenza di Alex tenga a bada la fossa, nonostante gli avvertimenti del suo consigliere Maurice sulla natura predatoria di Alex. Quando Alex perde il controllo e attacca Marty, Re Julien capisce che è una minaccia e lo bandisce dal lato dei predatori dell'isola, dove vivono i fossa. Vedendo quello che è successo ad Alex e quanto può essere pericoloso il mondo selvaggio, Marty inizia a pentirsi della sua decisione di lasciare lo zoo.
I pinguini, avendo trovato l'Antartide inospitale, fanno atterrare la nave in Madagascar. Vedendo la possibilità di riportare Alex a New York, Marty passa dalla parte dei predatori e cerca di convincere Alex, spaventato e affamato, a tornare, ma Alex rifiuta per paura di attaccare di nuovo Marty. La fossa attacca Marty e anche se Gloria, Melman e i pinguini arrivano in soccorso, sono in minoranza. Alex supera il suo istinto predatorio, salva i suoi amici e spaventa i fossa allontanandoli per sempre dal territorio dei lemuri. I lemuri riacquistano il rispetto per Alex e i pinguini soddisfano la sua fame nutrendolo con del sushi. Mentre i lemuri organizzano una festa d'addio per il quartetto, i pinguini decidono di non dare la notizia che la nave ha finito il carburante, lasciandoli così bloccati sull'isola.