Quando un attentato terroristico distrugge il Cremlino mentre l'agente IMG Ethan Hunt (Tom Cruise) sta svolgendo una missione a Mosca, l'IMF viene coinvolta e chiusa. Il governo russo definisce l'attacco "un atto di guerra non dichiarato", il che spinge il governo degli Stati Uniti a mettere in atto un'operazione segreta chiamata "Protocollo Fantasma". Hunt e la sua squadra di quattro membri vanno sotto copertura per scoprire chi è collegato all'attentato di Mosca e per ripulire il nome dell'organizzazione.
Lo sviluppo di Mission: Impossible - Protocollo Fantasma è iniziato nell'agosto 2009, quando Appelbaum e Nemec sono stati ingaggiati per scrivere la sceneggiatura (che conteneva delle riscritture non accreditate da parte del regista e scrittore della serie Christopher McQuarrie). Il ritorno di Cruise è stato confermato nel marzo 2010 dopo l'annuncio della sostituzione di Bird con J. J. Abrams, che aveva diretto il predecessore. Il film è stato intitolato ufficialmente nell'ottobre 2010, dopodiché sono iniziate le riprese principali, che sono durate fino a marzo 2011, e le location delle riprese sono state Mumbai, Budapest, Mosca, Dubai e i Canadian Motion Picture Park Studios di Vancouver. Come per i precedenti film del franchise, il cast ha realizzato la maggior parte dei propri stunt, mentre alcune parti del film sono state girate in IMAX.
Mission: Impossible - Protocollo Fantasma è stato presentato in anteprima a Dubai il 7 dicembre 2011 ed è stato distribuito in IMAX e in alcuni cinema di grande formato il 16 dicembre, prima di essere distribuito nelle sale degli Stati Uniti da Paramount Pictures il 21 dicembre. Ha ricevuto recensioni positive dalla critica, che ha lodato le sequenze d'azione, l'interpretazione di Cruise e la regia di Bird. Ha incassato 694 milioni di dollari in tutto il mondo, diventando il quinto film di maggior incasso del 2011, nonché il film di maggior incasso del franchise e il film di maggior incasso con protagonista Cruise fino all'uscita di Mission: Impossible - Fallout nel 2018. Il film successivo della serie, Mission: Impossible - Rogue Nation, è uscito nel 2015.
L'agente dell'IMF Trevor Hanaway viene ucciso a Budapest dall'assassina Sabine Moreau, che gli sottrae il file contenente i codici di lancio nucleari russi per venderli a un uomo conosciuto solo come "Cobalto".
L'agente dell'IMF Ethan Hunt è stato rinchiuso in una prigione di Mosca per acquisire Bogdan, una fonte di informazioni su Cobalt. Con l'aiuto di Jane Carter, la responsabile di Hanaway, e del neo promosso agente sul campo Benji Dunn, Hunt e Bogdan riescono a fuggire. L'IMF incarica Hunt di infiltrarsi nel Cremlino per ottenere informazioni su Cobalt. Durante la missione, qualcuno fa saltare la loro copertura e la squadra di Hunt abbandona la missione mentre una bomba distrugge gran parte del Cremlino. Carter e Dunn scappano, ma Hunt viene catturato dall'agente dell'SVR Anatoly Sidorov e accusato di aver distrutto il Cremlino.
Hunt fugge e incontra il Segretario dell'IMF, che si trova a Mosca con il suo aiutante e analista di intelligence William Brandt. Il Segretario, rimproverato dalle autorità russe, dice a Hunt che il Presidente ha avviato il "Protocollo Fantasma", sconfessando l'IMF, ma ordina segretamente a Hunt di continuare a perseguire Cobalt. Le forze di Sidorov raggiungono Hunt e il Segretario viene ucciso. Hunt fugge con Brandt e si riuniscono con Carter e Dunn per consolidare le loro informazioni. Brandt e Hunt identificano Cobalt come Kurt Hendricks, uno stratega nucleare russo di origine svedese che vuole scatenare una guerra nucleare tra Stati Uniti e Russia. Hendricks ha usato l'attentato al Cremlino per coprire il furto di un dispositivo di controllo del lancio russo e ora sta pianificando uno scambio con Moreau al Burj Khalifa di Dubai per ottenere i codici di lancio necessari. Hendricks intende utilizzare Leonid Lisenker, un crittografo che è stato rapito dal braccio destro di Hendricks, Wistrom, per autenticare i codici.
Il contingente dell'IMF pianifica di intercettare i codici di lancio fingendo entrambi gli incontri: Hunt e Brandt si fingono Wistrom e Lisenker per ricevere i codici da Moreau; a un piano di distanza, Carter si finge Moreau e passa i codici contraffatti a Wistrom e Lisenker. Dopo alcuni preparativi, tra cui la scalata di Hunt all'esterno del Burj Khalifa per accedere a un server, la squadra dell'IMF mette in atto il suo piano. Tuttavia, poiché Lisenker è in grado di autenticare i codici, Hunt è costretto a passargli quelli veri, affidandosi agli isotopi radioattivi della carta per rintracciare Wistrom. Wistrom uccide preventivamente Lisenker e fugge in una tempesta di sabbia, mentre Sidorov arresta Hunt e Carter, per autodifesa e per vendicare la morte di Hanaway, uccide Moreau, eliminando la loro pista.
Con l'aiuto di Bogdan, Ethan trova una nuova pista negoziando con il trafficante di armi The Fog, mentre Carter e Dunn affrontano Brandt, che ha combattuto con insolita abilità a Dubai. Brandt confessa di aver chiesto di essere rimosso dal servizio sul campo dopo essere stato assegnato a una guardia del corpo e aver fallito nel proteggere Julia Meade, l'ex moglie di Ethan. Hunt è stato imprigionato dopo che i criminali serbi che l'avevano uccisa sono stati ritrovati morti.
La nebbia dirige Ethan verso Mumbai, dove Hendricks sta negoziando con il magnate dei media indiano Brij Nath per ottenere il controllo di un satellite militare sovietico obsoleto. La squadra dell'IMF si divide per fermare Hendricks: Carter seduce Nath per ottenere il codice di controllo del satellite, mentre Hunt, Brandt e Dunn cercano di impedire a Hendricks e Wistrom di usare la stazione di trasmissione di Nath. Arrivano troppo tardi perché Hendricks ha inviato i codici di lancio a un sottomarino nucleare russo per lanciare un missile contro San Francisco e ha disattivato i sistemi informatici della stazione. Carter, Brandt e Dunn fanno a gara per rimettere in funzione i sistemi e inviare il codice di annullamento, durante il quale ingaggiano una battaglia d'astuzia con Wistrom, che Dunn alla fine uccide. Hunt insegue Hendricks fino a un distributore automatico di auto, dove si scontrano. Con il dispositivo di lancio, Hendricks salta verso la morte un attimo prima che il missile venga lanciato. La squadra di Brandt riesce a mettere in funzione i sistemi e Hunt si lancia in una pericolosa caduta per disattivare il missile mentre Hendricks è in fin di vita. Sidorov arriva e capisce che l'IMF è innocente per l'attentato al Cremlino.
La squadra si riunisce a Seattle dopo che Ethan ha accettato una nuova missione da Luther Stickell. Brandt confessa a Ethan il suo fallimento nel proteggere Julia. Ethan, tuttavia, rivela che la sua "morte" e l'omicidio dei serbi facevano parte di un complotto per darle una nuova identità e fungevano da copertura per permettergli di infiltrarsi nella prigione e far uscire Bogdan. Brandt, sollevato, accetta la sua missione e torna ad essere un agente. Julia arriva al porto e Ethan le sorride da lontano, poi si allontana e ascolta un debriefing dell'IMF su un'organizzazione terroristica nota come "Il Sindacato".