Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) e il suo aiutante Dr. Watson uniscono le forze per sconfiggere il loro più feroce avversario, il Professor James Moriarty (Jared Harris).
Sebbene il film abbia ricevuto recensioni contrastanti da parte della critica, è stato un successo commerciale, con un incasso mondiale di oltre 543 milioni di dollari.
Nel 1891, Irene Adler consegna un pacco al dottor Hoffmanstahl, come pagamento per una lettera che doveva consegnare. Hoffmanstahl apre il pacco, innescando una bomba che Sherlock Holmes impedisce di far esplodere. Holmes prende la lettera mentre Adler e Hoffmanstahl scappano. In seguito Holmes trova Hoffmanstahl assassinato. Adler incontra il Professor Moriarty per spiegare gli eventi, ma Moriarty, ritenendola compromessa, la avvelena e la uccide.
Il dottor Watson arriva al 221B di Baker Street, dove Holmes gli rivela che sta indagando su omicidi apparentemente non correlati, attacchi terroristici e acquisizioni di aziende che ha collegato a Moriarty. Dopo aver incontrato suo fratello Mycroft all'addio al celibato di Watson, Holmes incontra una cartomante rom di nome Madame Simza, la destinataria della lettera che ha preso da Adler, inviata da suo fratello René. Holmes sconfigge un assassino inviato per uccidere Simza, ma lei fugge prima che Holmes possa interrogarla. Dopo il matrimonio di Watson e Mary Morstan, Holmes incontra Moriarty per la prima volta. Moriarty dichiara che ucciderà Watson e Mary se Holmes interferirà. Moriarty insulta Holmes per l'omicidio di Adler e Holmes giura vendetta.
Gli uomini di Moriarty attaccano Watson e Mary sul treno per la loro luna di miele a Brighton. Holmes getta Mary dal treno in un fiume, dove viene salvata da Mycroft. Dopo aver sconfitto gli uomini di Moriarty, Holmes e Watson si recano a Parigi e trovano Simza. Holmes dice a Simza che è stata presa di mira perché René lavora per Moriarty e potrebbe averle rivelato i suoi piani. Simza porta i due alla sede di un gruppo anarchico a cui lei e René appartenevano; gli anarchici sono stati costretti a piazzare bombe per Moriarty.
Il trio segue la deduzione di Holmes secondo cui la bomba si trova all'Opera di Parigi. Tuttavia, la bomba si trova in un hotel vicino e la sua esplosione uccide diversi uomini d'affari. La bomba era una copertura per l'assassinio di Alfred Meinhard da parte dello scagnozzo di Moriarty, Sebastian Moran. La morte di Meinhard garantisce a Moriarty la proprietà della fabbrica di armi di Meinhard in Germania. Holmes spia Moriarty e scopre che è in viaggio verso la Germania. Il trio lo segue.
Nella fabbrica, Moriarty cattura, interroga e tortura Holmes mentre Watson combatte contro Moran. Holmes spiega il piano di Moriarty, rivelando che il Professore ha acquisito azioni in diverse società di profitto bellico e intende istigare una guerra mondiale per fare fortuna. Watson usa il cannone dietro cui si nascondeva per distruggere la torre di guardia in cui si nasconde Moran. La struttura crolla nel magazzino dove Moriarty tiene prigioniero Holmes. Watson, Simza e un Holmes ferito si riuniscono e Holmes deduce che l'obiettivo finale di Moriarty sarà un vertice di pace in Svizzera, creando un incidente internazionale.
Al summit, Holmes deduce che René è l'assassino ed è travestito da uno degli ambasciatori, essendo stato sottoposto a una radicale chirurgia ricostruttiva da Hoffmanstahl. Holmes e Moriarty si incontrano su un balcone per discutere i loro piani durante una partita a scacchi. Watson e Simza fermano il tentativo di assassinio di René; René viene poi ucciso da Moran. Nonostante la guerra sia stata scongiurata, Moriarty è sicuro della sua vittoria e avverte Holmes che le nazioni europee entreranno in guerra tra loro indipendentemente dalle manipolazioni di Moriarty. Holmes rivela che, mentre veniva torturato da Moriarty, ha sostituito il diario personale del professore che conteneva i suoi piani e finanziamenti con un duplicato. L'originale è stato inviato a Mary, che ha decriptato il codice utilizzando un libro che Holmes aveva notato nell'ufficio di Moriarty, prima di passare le informazioni all'ispettore Lestrade, che sequestra i beni di Moriarty e dona la sua fortuna a enti di beneficenza che aiutano le vedove e gli orfani di guerra. Holmes e Moriarty prevedono un combattimento ed entrambi si rendono conto che Moriarty vincerà a causa della spalla ferita di Holmes. Non avendo alternative e con Moriarty che giura di uccidere Watson e Mary, Holmes afferra Moriarty e si getta all'indietro dalla balconata fino alle sottostanti cascate di Reichenbach. Si presume che entrambi siano morti.
Dopo il funerale di Holmes, Watson e Mary si preparano per una luna di miele tardiva quando Watson riceve un pacco contenente un dispositivo di respirazione di Mycroft per il quale Holmes aveva espresso un interesse prima del summit. Rendendosi conto che Holmes potrebbe essere ancora vivo, Watson lascia il suo ufficio per trovare il fattorino. Holmes, dopo essersi nascosto nell'ufficio di Watson, legge le memorie di Watson sulla macchina da scrivere e aggiunge un punto interrogativo dopo le parole "The End".