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Sei settimane dopo la fuga di Jason Bourne da New York, l'agente dell'Operazione Outcome Aaron Cross viene assegnato all'Alaska per un'esercitazione. È costretto ad attraversare il terreno accidentato per arrivare a una baita remota come punizione per aver saltato i check-in obbligatori per quattro giorni. Sceglie di prendere una scorciatoia attraverso un passo di montagna per evitare un branco di lupi e arriva alla baita con due giorni di anticipo. La baita è gestita da Numero Tre, un altro agente di Outcome, anch'egli in punizione. Cross mente e dice a Numero Tre di aver perso i farmaci del programma, noti come "chems", che tutti gli agenti devono assumere per mantenere i loro miglioramenti mentali e fisici.

Il colonnello Eric Byer ha il compito di contenere le conseguenze dell'esposizione delle operazioni Treadstone e Blackbriar da parte di Pam Landy. La sua squadra trova una serie di video pubblicati online che potrebbero condurre gli investigatori all'Operazione Outcome. Byer ordina che l'Operazione Outcome venga completamente chiusa e che tutti gli agenti e i medici partecipanti vengano uccisi.

Byer utilizza un drone per eliminare Cross e Numero Tre in Alaska. La cabina della base viene distrutta e Numero Tre rimane ucciso, ma Cross viene scagliato fuori dall'esplosione e sopravvive. Rimuove il suo impianto di localizzazione e costringe un lupo a ingoiarlo, facendo credere a tutti che sia stato ucciso dal drone. Altri agenti Outcome vengono mostrati mentre ricevono nuovi farmaci che li fanno morire immediatamente dopo l'ingestione. Alla Sterisyn Morlanta, l'azienda farmaceutica che supporta Outcome, il ricercatore Dr. Donald Foite perde la testa e inizia a uccidere gli altri medici che lavorano su Outcome. Dopo essere stato messo alle strette dalle guardie, Foite si spara, lasciando la dottoressa Marta Shearing come unica sopravvissuta.

Quattro assassini travestiti da agenti federali fanno visita alla dottoressa Shearing a casa sua e tentano di ucciderla facendo credere che si tratti di un suicidio. Vengono interrotti da Cross, che uccide l'intera squadra. Cross chiede alla dottoressa Shearing dei farmaci, ma lei non ne ha. Versano cherosene dappertutto e incendiano la casa per coprire la loro fuga. Durante il viaggio in macchina, la dottoressa Shearing dice ad Aaron che hanno usato un virus per bloccare le sue modifiche fisiche, eliminando il bisogno di farmaci. Cross ha ancora bisogno di chemioterapici per i miglioramenti mentali, ma non ce ne sono. I due concordano un piano per volare nelle Filippine e ottenere un virus vivo per bloccare anche i suoi miglioramenti mentali.

Cross e il Dr. Shearing arrivano a Manila e si fanno strada con un bluff nella fabbrica. Il Dr. Shearing inietta a Cross il virus vivo prima che la sicurezza li interrompa e tenti di trattenerli. I due fuggono dalla fabbrica ma Cross si ammala gravemente, costringendo il Dr. Shearing ad affittare una stanza nelle vicinanze per nascondersi. Il Col. Byer ordina a un agente del nuovo programma LARX di recarsi a Manila per rintracciarli. La mattina dopo, la polizia trova Cross e il Dr. Shearing e li circonda. Il Dr. Shearing urla un avvertimento a Cross, che scappa sui tetti. Dopo un lungo inseguimento per le strade di Manila, i due si sottraggono alla polizia e uccidono l'agente LARX. Cross viene colpito durante la battaglia e il dottor Shearing corrompe un barcaiolo filippino per aiutarli a fuggire dandogli l'orologio di Cross. Cross si riprende dalla ferita in mare e usa le mappe per decidere dove lui e il dottor Shearing dovranno andare.

A New York, il supervisore di Blackbriar Noah Vosen mente al Senato, affermando che Blackbriar è stato creato solo per rintracciare Jason Bourne e che il vicedirettore Pamela Landy ha commesso tradimento assistendo Bourne e divulgando alla stampa i file top secret di Treadstone.