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Nel 2013, enormi mostri alieni chiamati Kaiju iniziano a emergere da un portale interdimensionale chiamato "The Breach" sul fondo dell'Oceano Pacifico e ad attaccare le città costiere. In risposta, l'umanità costruisce enormi robot chiamati Jaeger. Ognuno di essi è co-pilotato da due o più persone che condividono un collegamento mentale attraverso un processo chiamato "Drifting" per condividere lo stress mentale di pilotare la macchina.

Nel 2020, i fratelli Yancy e Raleigh Becket pilotano lo Jaeger americano Gipsy Danger per difendere Anchorage da un Kaiju di categoria 3 chiamato "Knifehead". Il Kaiju perfora inaspettatamente la corazza dello Jaeger, strappandogli metà della testa e uccidendo Yancy. Raleigh pilota il Jaeger danneggiato da solo, uccide Knifehead e porta Gipsy a riva prima di collassare. Traumatizzato dalla perdita del fratello e dallo stress di pilotare da solo, Raleigh abbandona il programma Jaeger.

Cinque anni dopo, i leader mondiali decidono di interrompere i finanziamenti per il programma Jaeger e di sostituirlo con muri di difesa costiera, dato che i Kaiju compaiono sempre più spesso e gli Jaeger vengono distrutti con la stessa rapidità con cui vengono costruiti. I muri si dimostrano subito inefficaci. I restanti Jaeger vengono trasferiti a Hong Kong sotto il comando del maresciallo Stacker Pentecost, che intende tentare di distruggere la Breccia con un'arma nucleare tattica, anche se i precedenti tentativi sono falliti.

Raleigh, che ora lavora nella costruzione di muri, viene reclutato da Pentecost per la missione. In viaggio verso la base di Hong Kong, lo Shatterdome, Raleigh viene presentato a Mako Mori, il direttore del programma di restauro degli Jaeger e figlia adottiva di Pentecost. Sono rimasti in funzione quattro Jaeger: il rinnovato Gipsy Danger, il russo Cherno Alpha, il cinese Crimson Typhoon e l'australiano Striker Eureka, pilotato dalla coppia padre-figlio Herc e Chuck Hansen. Per trovare un nuovo copilota, Raleigh partecipa alle selezioni e decide che Mako è "compatibile con la deriva". Durante il primo test, Raleigh perde l'allineamento dopo aver rivissuto la morte di Yancy, facendo sì che Mako si perda nel ricordo di un attacco Kaiju a Tokyo e per poco non spara il cannone energetico di Gipsy. Di conseguenza, Pentecost mette Mako in punizione.

Pentecoste consulta gli esperti di Kaiju Newton Geiszler e Hermann Gottlieb. Hermann sostiene che la Breccia si stabilizzerà e i Kaiju aumenteranno di numero, ma questo permetterà all'assalto di avere successo. Newton suggerisce di tentare un drifting con il cervello di un Kaiju per saperne di più, ma viene respinto dai suoi colleghi. Ci prova comunque, scoprendo che i Kaiju sono armi biologiche coltivate da coloni alieni. Pentecost incarica Newton di trovare il trafficante del mercato nero Hannibal Chau per procurarsi un altro cervello Kaiju da utilizzare per la deriva. Newton si rende conto che la mente alveare Kaiju ha avuto accesso al suo cervello, dato che la deriva è un collegamento bidirezionale, e i due Kaiju più recenti, Leatherback e Otachi, vengono inviati contemporaneamente a cercarlo a Hong Kong.

Tutti i Jaeger, tranne Gipsy Danger, vengono inviati per intervenire. I Kaiju distruggono Crimson Typhoon e Cherno Alpha, mentre Leatherback disabilita Striker Eureka con un'esplosione EMP. Essendo l'unico Jaeger non digitale, Pentecost invia in aiuto il Gipsy Danger a propulsione nucleare. Gipsy riesce a sconfiggere Leatherback e Otachi. Newton e Hannibal vanno a prelevare il cervello secondario di Otachi ma scoprono che è incinta. Il Kaiju neonato scoppia e divora Hannibal prima di soffocare con il suo stesso cordone ombelicale. Newton e Hermann vanno alla deriva con il cervello del neonato, scoprendo che la Breccia si apre solo in presenza del DNA di un Kaiju.

Pentecost rivela a Raleigh di avere un cancro terminale dovuto al fatto di aver pilotato uno Jaeger di prima generazione, privo di schermatura contro le radiazioni. La sua ultima missione è stata a Tokyo, dove ha salvato un giovane Mako. Vengono individuati due nuovi Kaiju a guardia della Breccia, il che spinge Gipsy e lo Striker riparato, pilotato da Pentecost e Chuck, a procedere con l'assalto. Avvicinandosi alla Breccia, i Jaeger vengono attaccati dai Kaiju e da un nuovo Kaiju di "Categoria 5", Slattern, e lo Striker viene paralizzato. Pentecost e Chuck decidono di sacrificare Striker mentre Gipsy agisce come bomba nucleare per sigillare la Breccia. Dopo l'autodistruzione di Striker, Gipsy uccide Slattern e ne trasporta il cadavere nella Breccia. Raleigh espelle Mako da Gipsy, innesca manualmente l'autodistruzione di Gipsy e si espelle prima che esploda e sigilli la Breccia. Le capsule di salvataggio di Raleigh e Mako emergono nell'Oceano Pacifico; i due si abbracciano mentre arrivano gli elicotteri di soccorso.