Secondo film dedicato a Machete, assurdo personaggio visto nei finti trailer di Grindhouse - Planet Terror, sempre di Robert Rodriguez. L’ex-agente della polizia messicana Machete Cortez (Danny Trejo) svolge un’operazione contro un cartello della droga, quando compaiono alcuni misteriosi individui che uccidono i narcotrafficanti. Il loro capo, inoltre, uccide la collega di Machete, Sartana Rivera (Jessica Alba), dopo che questa scopre un misterioso missile nascosto in un camion dei narcotrafficanti. Cast ben nutrito di star: da Lady Gaga ad Antonio Banderas, da Michelle Rodriguez a Charlie Sheen, passando per Mel Gibson ed Amber Heard.