Scemo & + Scemo 2 streaming non più disponibile da settembre 2023

Per vent'anni un catatonico Lloyd Christmas è stato rinchiuso in un istituto psichiatrico da quando ha scoperto che Mary Swanson era già sposata alla fine del primo film. Durante una visita, il migliore amico di Lloyd, Harry Dunne, lo supplica di reagire e scopre che Lloyd gli ha fatto uno scherzo fingendo la sua condizione per tutto il tempo.

Harry rivela di aver bisogno di un trapianto di reni e scopre che non può ottenerlo dai suoi genitori perché è stato adottato da piccolo. Il padre di Harry gli consegna la posta che si è accumulata da quando si è trasferito. Tra questa c'è una cartolina del 1991 dell'ex fidanzata Fraida Felcher, che dice di essere incinta e che Harry deve chiamarla. Contattandola, Fraida rivela di avere una figlia di nome Fanny, che ha dato in adozione. Una volta ha scritto una lettera a Fanny, ma le è stata restituita con l'ordine di non contattarla mai più.

Nella speranza che Fanny possa fornire un rene, Lloyd e Harry si recano a Oxford, nel Maryland, dove ora vive. Il dottor Bernard Pinchelow e sua moglie Adele sono i genitori adottivi di Fanny. Fanny, che ha preso il nome di Penny, si reca a una convention KEN a El Paso, in Texas, per tenere un discorso sul lavoro di suo padre. Bernard voleva che Penny consegnasse un pacco a uno dei responsabili della convention ma, essendo poco intelligente, finisce per dimenticare il pacco e il suo cellulare.

Adele sta segretamente cercando di avvelenare Bernard per avere la sua fortuna, con l'aiuto del suo amante segreto, la governante di famiglia Travis Lippincott. Harry e Lloyd arrivano per informare i Pinchelow della loro situazione. Bernard si rende conto che Penny ha dimenticato il pacco, che secondo lui contiene un'invenzione che vale miliardi. Adele suggerisce a Harry e Lloyd di consegnare il pacco a Penny. Travis li accompagna, sperando di ottenere la scatola per sé e per Adele. Si infastidisce sempre di più con il duo e tenta di ucciderli dopo che gli hanno fatto uno scherzo quasi mortale, ma alla fine muore in un incidente ferroviario. Adele viene a sapere della morte dal fratello gemello di Travis, il Capitano Lippincott, un ex militare che accetta di aiutarla a uccidere Harry e Lloyd.

Il duo arriva alla convention, dove Harry impersona Bernard. Vengono invitati a un seminario, ma litigano quando Harry scopre che Lloyd ha sviluppato un'attrazione romantica per Penny, avendo visto la sua foto in precedenza. Lloyd viene scortato fuori dalla convention perché non è presente nell'elenco dei partecipanti. Riceve una telefonata da Penny e la informa che è in città con suo padre. Lloyd la incontra in un ristorante e deduce che è lui, e non Harry, il padre di Penny.

Adele arriva alla convention con Lippincott e smaschera Harry come truffatore, dicendo ai capi della convention che ha rubato il pacco. Anche Fraida arriva e fa scattare l'allarme antincendio per creare un diversivo dopo che a lei e a Penny è stato negato l'ingresso. Mentre l'edificio viene evacuato, Harry si imbatte in Fraida e Penny, ma Lippincott e Adele li mettono alle strette con le pistole. Ritorna Lloyd, che si è recato in Messico per farsi asportare un rene per conto di Harry. Gli agenti dell'FBI irrompono anche con Bernard, che rivela di essere a conoscenza del piano di Adele e che il suo pacco contiene solo cupcake. Fraida scopre che è stata Adele, e non Penny, a scrivere "non contattare più" sulla lettera di Fraida. Arrabbiata per aver svelato il suo piano, Adele tenta di sparare a Penny, ma Harry prende il proiettile al posto suo e rimane ferito. Adele e Lippincott vengono arrestati.

Harry viene ricoverato d'urgenza in ospedale dove rivela di aver fatto uno scherzo a Lloyd, dicendo che aveva bisogno di un rene. Fraida rivela che il vero padre biologico di Penny non è Harry o Lloyd, ma il loro defunto compagno di liceo, Peter "Pee-Stain" Stainer. Mentre il duo lascia El Paso, nota due donne che camminano nella loro direzione e le spinge in un cespuglio per scherzo, urlando "Bush Club". Harry e Lloyd scappano e si danno il cinque a vicenda.