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Nel 1926, il mago e "magizoologo" britannico Newton "Newt" Scamander arriva a New York. Osserva Mary Lou Barebone, il capo non-magico ("No-Maj" o "Babbano") della New Salem Philanthropic Society, che predica che streghe e maghi sono reali e pericolosi. Nel tentativo di ricatturare un Niffler che è scappato dalla sua valigia di creature magiche, Newt incontra il No-Maj Jacob Kowalski, un aspirante panettiere, e i due si scambiano involontariamente le valigie. Porpentina "Tina" Goldstein, un'Auror retrocessa del Congresso Magico degli Stati Uniti (MACUSA), arresta Newt per aver infranto la legge magica. Poiché la valigia in suo possesso contiene solo i prodotti da forno di Jacob, Newt viene rilasciato. A casa, Jacob apre la valigia di Newt, liberando inavvertitamente diverse creature in città.

Dopo che Tina e Newt trovano Jacob e la valigia, Tina li porta nel suo appartamento e li presenta a Queenie, sua sorella Legilimens. Jacob e Queenie si attraggono reciprocamente, anche se ai maghi americani è vietato avere contatti con i No-Maj. Newt porta Jacob all'interno della sua valigia, magicamente espansa per ospitare varie creature tra cui un Obscurial, un parassita che si sviluppa all'interno dei bambini magicamente dotati quando le loro abilità vengono soppresse; chi ne è affetto raramente vive oltre i dieci anni.

Dopo aver ricatturato due delle tre bestie fuggite, Tina restituisce la valigia al MACUSA, ma vengono arrestati, poiché i funzionari ritengono che una delle creature di Newt sia responsabile dell'uccisione del senatore Henry Shaw Jr, che in realtà era stato attaccato da un altro Obscuriale. Il Direttore della Sicurezza Magica, Percival Graves, accusa Newt di cospirare con il famigerato mago oscuro Gellert Grindelwald e decide di distruggere la valigia di Newt e di cancellare i ricordi recenti di Jacob. Newt e Tina vengono condannati a morte. Queenie se ne accorge, salva Jacob prima che la sua memoria venga cancellata, poi aiuta Newt e Tina a fuggire e a recuperare la valigia di Newt. Una soffiata di Gnarlak, l'informatore goblin di Tina, porta i quattro a ricatturare l'ultima creatura fuggita.

Graves si avvicina a Credence, il figlio adottivo di Mary Lou, e gli offre di liberarlo dalla madre violenta in cambio di un aiuto per trovare l'Oscuro che sta causando distruzione in tutta la città. Credence trova una bacchetta sotto il letto della sorella adottiva Modesty, che Mary Lou presume sia sua; quando Credence sta per essere punito, l'Oscuro uccide Mary Lou e la figlia maggiore Chastity. Graves, supponendo che Modesty sia l'ospite dell'Obscurial, liquida Credence come uno squib e si rifiuta di insegnargli la magia come aveva promesso in cambio del suo servizio. Credence rivela di essere il vero ospite, sopravvissuto grazie all'intensità della sua magia, e attacca la città in pieno giorno.

Newt trova Credence nascosto in un tunnel della metropolitana, ma viene attaccato da Graves. Tina, che aveva cercato di proteggere Credence da Mary Lou (causando la sua retrocessione), cerca di calmare il ragazzo, mentre Graves cerca di convincere Credence ad ascoltarlo. Quando Credence torna in forma umana, la Presidente del MACUSA Seraphina Picquery e gli Auror contrattaccano, mandando in frantumi l'Oscurantia. Tuttavia, non visto da nessuno tranne che da Newt, un singolo frammento della creatura fugge dalla scena. Graves ammette di aver pianificato di scatenare l'Oscuriale per esporre la comunità magica ai No-Maj e poi incastrare Newt per l'incidente. Afferma che le leggi del MACUSA proteggono apertamente i No-Maj a spese della comunità magica e che non gli interessa più vivere in clandestinità. Picquery ordina agli Auror di arrestare Graves, ma lui li sconfigge. Newt lo cattura con l'aiuto di una delle sue bestie e rivela che Graves è Grindelwald travestito, anche se non si sa se il vero Graves sia ancora vivo o meno.

Il MACUSA teme che il loro mondo segreto sia stato scoperto, ma Newt libera il suo Thunderbird per disperdere una pozione che oblia i ricordi recenti sulla città sotto forma di pioggia, mentre i maghi del MACUSA riparano la distruzione e cancellano tutte le prove della loro esistenza. Queenie dà un bacio d'addio a Jacob mentre la pioggia cancella i suoi ricordi e Newt torna in Inghilterra. Jacob apre una pasticceria con dolci che ricordano le bestie di Newt e, quando Queenie entra, le sorride.