Un autista di autobus (Roberto Benigni), che per caso è il sosia di un boss della mafia siciliana latitante e condannato a morte dalla mafia stessa, sta per essere ucciso da un piano della moglie del capo (Nicoletta Braschi) che lo vuole morto al posto del marito. Esilarante commedia slapstick che è stata uno dei maggiori successi di tutti i tempi al botteghino italiano.
Questo film segue la vita di Dante, un eccentrico autista di scuolabus (Benigni) per studenti con la sindrome di Down, che assomiglia in modo impressionante a Johnny Stecchino, un mafioso italiano ricercato dai mafiosi siciliani per tradimento e omicidio. La trama del film inizia a dipanarsi quando Dante incontra Maria, la moglie di Stecchino, che inizia il suo piano per ingannare i mafiosi e uccidere Dante credendolo Stecchino. Il film prende diverse pieghe inaspettate quando Maria inizia a innamorarsi di Dante e diventa chiaro che Dante non può essere il killer a sangue freddo Johnny Stecchino.
La versione statunitense distribuita nei cinema e su VHS è più corta di circa 20 minuti rispetto alla versione integrale italiana. Taglia diverse conversazioni, tra cui la scena finale con Lillo che sniffa cocaina.
Dopo averci provato senza successo con la sua collega e altre donne a una serata, Dante (Roberto Benigni) incontra Maria dopo che lei lo ha quasi investito con la sua auto. Maria è colpita dalla straordinaria somiglianza di Dante con suo marito Johnny Stecchino, un mafioso italiano ricercato dalla mafia siciliana per aver ucciso la moglie del mafioso Cozzamara e disprezzato dai palermitani per tradimento.
Durante il giorno, Dante lavora a Cesena come autista di autobus per studenti con la sindrome di Down, froda il governo per ricevere pagamenti di invalidità per una finta disabilità e ruba banane dai fruttivendoli. Il migliore amico di Dante è Lillo, uno studente con la sindrome di Down e il diabete, che deve costantemente dissuadere dal mangiare dolci.
Dante si imbatte una seconda volta in Maria vicino al suo appartamento. Maria, a sua insaputa, lo ha rintracciato con un piano per consegnarlo alla mafia siciliana affinché lo uccida, pensando che sia Stecchino. Maria inizia a rendere l'aspetto di Dante sempre più simile a quello di Stecchino, vestendolo con un abito e una cravatta simili, mettendogli un finto neo sul viso e convincendolo a tenere sempre in bocca uno stuzzicadenti ("stecchino" in italiano). Maria inizia a chiamarlo "Johnny" o Johnny Stecchino. In seguito invita Dante nella sua residenza di Palermo dove inizia a pianificare il suo omicidio in modo che lei e il vero Johnny Stecchino possano fuggire in Sud America.
Arrivato alla stazione ferroviaria, Dante incontra lo "zio" di Maria, un cocainomane che convince Dante che la droga è una cura per il diabete. Mentre cerca di rubare una banana al fruttivendolo locale Nicola Travaglia, i mafiosi individuano Dante e, confondendolo per Stecchino, iniziano a sparargli. Dante schiva la pioggia di proiettili e corre alla stazione di polizia dove racconta al capo della polizia la sua versione dell'incidente (che dopo aver rubato una banana, il fruttivendolo ha fatto sparare delle guardie per furto). Sconcertato dalla storia, il capo gli dice che ha commesso un grave crimine, ma che confessando e consegnando la banana sarà perdonato.
Dopo aver lasciato la stazione di polizia, Dante si imbatte nel giudice Cataratta che, scambiando Dante per Stecchino, mette in dubbio i motivi per cui ha confessato alla polizia e consegnato le prove. Cataratta gli consiglia di ritirare le prove con la forza e di chiedere al capo di stampare la storia sulla prima pagina dei giornali, denunciando la sua confessione. Maria trova Dante che passeggia per strada incolume e, sebbene sorpresa, torna con lui nella sua residenza. La convinzione di Stecchino che Dante non abbia alcuna somiglianza con lui si rafforza quando viene a sapere che Dante ha trascorso la mattinata a Palermo senza farsi notare dalla gente del posto.
Come ultimo tentativo di capire se il pubblico lo scambierà per Stecchino, Maria porta Dante all'opera. Al suo arrivo, Dante vede della frutta venduta in un chiosco. Il venditore gli offre una banana, ma Dante cerca di pagare, temendo il clamore precedente. In attesa dell'inizio dello spettacolo, la folla interrompe lo spettacolo e inizia a deridere Dante, pensando che sia Stecchino, cosa che Dante confonde come un rimprovero pubblico per non aver pagato la banana. Quando la folla inizia a svergognare Maria come complice, Dante urla a tutti i disturbatori di rispettare il suo onore. Viene scortato dalla polizia a una festa privata dove incontra un politico, complice di Stecchino, che lo proteggerà se manterrà il segreto sul loro incontro. Come regalo, Dante riceve un sacchetto di cocaina. Maria incontra Dante ed entrambi si ritirano nella sua residenza. Il giorno dopo, Maria incontra Cozzamara per pianificare l'assassinio di Johnny Stecchino.
Il giorno del colpo previsto, Maria viene a conoscenza del piano di Stecchino di uccidere lo "zio" dopo che Dante è stato ucciso, una notizia sconvolgente per Maria. Lascia Dante in un barbiere di proprietà di Cozzamara. Gli uomini di Cozzamara iniziano a sospettare che Dante non sia Stecchino quando notano il finto neo sul viso e gli chiedono di sua madre, una domanda che avrebbe turbato Stecchino (sua madre è deceduta e lui si arrabbia molto quando si parla di lei), alla quale Dante risponde "sta bene". Maria finisce per incastrare Stecchino baciandolo in una stazione di servizio, un gesto che lui disprezza, e lui va a sua volta nel bagno degli uomini per lavarsi la faccia. Mentre usa uno degli orinatoi, diversi mafiosi siciliani armati escono dai box per segnare la sua fine. Stecchino si rende conto del piano di Maria e accetta a malincuore il suo destino. Nel frattempo, gli altri mafiosi ridono di gusto alle battute di Dante e cantano una canzone che Dante ha insegnato loro.
Maria riaccompagna Dante al suo appartamento, usando il suo vero nome e dicendogli che un giorno tornerà a trovarlo. Se ne va da donna libera, soddisfatta di aver fatto la cosa giusta. Dante incontra Lillo fuori dal suo appartamento, raccontandogli il periodo trascorso a Palermo e le stravaganti abitudini della gente del posto. Il film si conclude con Lillo che corre all'impazzata dopo aver sniffato una bustina di cocaina, "regalo" di Dante a Lillo, che pensa sia una medicina per il diabete.