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Due anni dopo la cattura di Solomon Lane, i resti del Sindacato si sono riorganizzati come gruppo terroristico noto come Apostoli. Sono associati a un estremista noto come John Lark, che sta cercando di acquisire tre nuclei di plutonio rubati per utilizzarli in tre bombe nucleari.

L'agente dell'IMF Ethan Hunt viene incaricato di recuperare il plutonio con ogni mezzo necessario. Organizza un incontro per acquistare i nuclei, ma fallisce quando il suo tentativo di salvare il compagno di squadra Luther Stickell permette agli Apostoli di impossessarsi del plutonio. In seguito, la squadra dell'IMF cattura l'esperto di armi nucleari norvegese Nils Delbruuk, che la CIA ritiene stia costruendo armi per Lark. Utilizzando una finta trasmissione del compagno di squadra Benji Dunn che si finge Wolf Blitzer della CNN, Delbruuk viene convinto a sbloccare il telefono che utilizzava per comunicare con Lark.

Furiosa per il fallimento dell'IMF nel mettere al sicuro il plutonio, il Direttore della CIA Erika Sloane incarica l'agente della Divisione Attività Speciali August Walker di accompagnare Hunt in una missione per recuperarlo. Hunt e Walker si infiltrano in un nightclub di Parigi dove Lark dovrebbe acquistare il plutonio dagli Apostoli, con la trafficante d'armi Alanna Mitsopolis a fare da intermediaria. Seguono un uomo che sospettano essere Lark, ma dopo un'intensa lotta nel bagno degli uomini, l'uomo viene ucciso dall'agente dell'MI6 Ilsa Faust. Hunt assume l'identità di Lark e incontra Mitsopolis, ma l'incontro viene interrotto dall'attacco di alcuni sicari.

In cambio del plutonio, Mitsopolis incarica Hunt di estrarre Lane da un convoglio blindato che attraversa Parigi; lei fornisce uno dei nuclei come anticipo. Hunt e Walker attaccano preventivamente il convoglio per evitare che il fratello di Mitsopolis, Zola, e i suoi uomini uccidano la polizia locale. Facendo cadere in acqua il veicolo di Lane, guidano la polizia e gli uomini di Mitsopolis in un inseguimento mentre Dunn e Stickell mettono al sicuro Lane. Faust riappare e tenta di uccidere Lane su ordine diretto dell'MI6, ma Hunt fugge con Lane. Mitsopolis incarica Hunt di consegnare Lane a Londra.

In un rifugio londinese, il Segretario dell'IMF Hunley ordina a Hunt di interrompere la missione e di costituirsi dopo aver ricevuto prove falsificate che implicano Hunt come Lark; l'uomo ucciso da Faust si rivela essere solo un'esca. La squadra inganna Walker per fargli ammettere di essere il vero Lark e informa Sloane, che invia un'unità della CIA per prendere tutti in custodia. All'insaputa di Sloane, l'unità è stata infiltrata dagli Apostoli e Walker segnala loro di attaccare. Walker uccide Hunley e Hunt lo insegue fino a un ascensore, dove Walker gli dice che deve costituirsi e ammettere di essere Lark o ucciderà la sua ex moglie Julia.

La squadra rintraccia Lane e Walker in un campo medico sul ghiacciaio Siachen. Faust deduce che Lane sta progettando di far esplodere le bombe nucleari nel campo medico, contaminando le riserve idriche di India, Pakistan e Cina. Le bombe sono collegate da un dispositivo di sicurezza; qualsiasi tentativo di disinnescare una bomba senza disinnescare anche il detonatore innescherà automaticamente l'altra.

Al campo, Hunt scopre Julia e il suo nuovo marito Erik. Lane programma il detonatore delle bombe con un conto alla rovescia di 15 minuti e lo consegna a Walker, scegliendo di rimanere con le bombe. Walker parte in elicottero inseguito segretamente da Hunt mentre Dunn, Stickell e Faust cercano di trovare e disinnescare le armi nucleari. Julia aiuta Stickell a disarmare la prima bomba mentre Dunn e Faust cercano la seconda. Faust trova la seconda bomba ma cade in un'imboscata e viene sottomesso da Lane. Dunn e Faust combattono e sottomettono Lane prima di iniziare a disarmare la loro bomba. A seguito di un inseguimento aereo, Hunt utilizza un elicottero dirottato per speronare l'elicottero di Walker. I due uomini si scontrano su una scogliera e Hunt tira il gancio dell'elicottero, che cade sul volto di Walker e lo uccide prima di mettere in sicurezza il detonatore con pochi secondi di anticipo, consentendo alla squadra di disattivare le bombe.

In seguito, Sloane consegna Lane all'MI6 attraverso Mitsopolis, mentre Faust ottiene il suo esonero. Julia dice a Hunt che le ha dato la vita migliore, nonostante il suo impegno con l'IMF. Sloane elogia Hunt per le sue azioni.