Il tenente John Dunbar (Costner) viene definito un eroe dopo aver accidentalmente condotto le truppe dell'Unione a una vittoria durante la Guerra Civile. Chiede una posizione sulla frontiera occidentale, ma la trova deserta. Ben presto scopre di non essere solo, ma incontra un lupo che chiama "Due calzini" e una curiosa tribù indiana. Dunbar fa rapidamente amicizia con la tribù e scopre una donna bianca (McDonnell) che è stata allevata dagli indiani. Gradualmente si guadagna il rispetto di questi nativi e abbandona i suoi modi da uomo bianco.
Costner ha sviluppato il film con un budget iniziale di 15 milioni di dollari. Gran parte del dialogo è parlato in Lakota con sottotitoli in inglese. È stato girato da luglio a novembre 1989 in South Dakota e Wyoming e tradotto da Doris Leader Charge, del dipartimento di studi Lakota dell'Università Sinte Gleska.
Il film ha ottenuto recensioni favorevoli da parte della critica e del pubblico, che ha lodato la regia di Costner, le interpretazioni, la sceneggiatura, la colonna sonora, la fotografia e i valori di produzione. È stato un successo al botteghino e ha incassato 424,2 milioni di dollari in tutto il mondo, diventando il quarto film di maggior incasso del 1990 e il film di maggior incasso per Orion Pictures. Il film è stato candidato a 12 premi Oscar alla 63° edizione degli Academy Awards e ne ha vinti sette, tra cui Miglior Film, Miglior Regia per Costner, Miglior Sceneggiatura non originale, Miglior Montaggio, Miglior Fotografia, Miglior Colonna Sonora e Miglior Missaggio Sonoro. Il film ha vinto anche il Golden Globe Award per il miglior film drammatico. È uno degli unici tre film western ad aver vinto l'Oscar per il miglior film: gli altri due sono Cimarron (1931) e Unforgiven (1992).
È considerato un'influenza fondamentale per la rivitalizzazione del genere western a Hollywood. Nel 2007, Balla coi lupi è stato selezionato per essere conservato nel National Film Registry degli Stati Uniti dalla Biblioteca del Congresso in quanto "culturalmente, storicamente o esteticamente significativo".
Nel 1863, il primo tenente John J. Dunbar viene ferito in battaglia a St. David's Field nel Tennessee. Il chirurgo intende amputare la gamba di Dunbar, che invece sceglie la morte in battaglia, prende un cavallo e cavalca fino alle linee confederate. Le forze confederate gli sparano ripetutamente contro e lo mancano, mentre l'esercito dell'Unione approfitta della distrazione per sferrare un attacco di successo. Dunbar riceve un encomio per il coraggio e un'assistenza medica che gli permette di conservare la gamba. Successivamente gli viene assegnato Cisco, il cavallo che lo ha trasportato durante il suo tentativo di suicidio, e la scelta del posto di lavoro. Dunbar chiede di essere trasferito alla frontiera occidentale, per poterla vedere prima che scompaia.
Dunbar viene trasferito a Fort Hays, un grande forte comandato dal maggiore Fambrough, che disprezza l'entusiasmo di Dunbar. Accetta di assegnare Dunbar all'avamposto più lontano sotto la sua giurisdizione, Fort Sedgwick, e brinda all'uscita di Dunbar. All'insaputa di Dunbar, Fambrough, che è gravemente malato di mente e ha impartito ordini arbitrari senza tenere alcun registro, si uccide quasi subito dopo la partenza di Dunbar. Dunbar viaggia con Timmons, un fornitore di carri a dorso di mulo. Arrivano e trovano il forte deserto. Nonostante la minaccia delle vicine tribù native, Dunbar decide di rimanere e di presidiare la postazione da solo.
Inizia a ricostruire e a rifornire il forte, preferendo la solitudine e registrando molte delle sue osservazioni nel suo diario. Timmons viene ucciso da un Pawnee durante il viaggio di ritorno a Fort Hays. La morte di Timmons e Fambrough lascia l'esercito all'oscuro dell'incarico di Dunbar e non arrivano altri soldati a rinforzare la postazione.
Dunbar incontra i suoi vicini Sioux quando questi tentano di rubargli il cavallo e di intimidirlo. Decidendo che essere un bersaglio è una pessima prospettiva, cerca l'accampamento Sioux e tenta un dialogo. Sulla sua strada, si imbatte in Stands with a Fist. Catturata dalla sua famiglia bianca, è stata adottata e assimilata come figlia dell'uomo di medicina della tribù, Uccello Scalciante. Si sta mutilando ritualmente in segno di lutto per il suo defunto marito Sioux. Dunbar la riporta dai Sioux per farla guarire. Sebbene la tribù sia inizialmente ostile, alcuni membri iniziano presto a rispettarlo.
Dunbar instaura gradualmente un rapporto con Uccello Scalciante, il guerriero Vento nei Capelli e il giovane Sorride Molto, visitando inizialmente gli accampamenti degli altri. La barriera linguistica li frustra e Stands with a Fist funge da interprete, anche se con difficoltà. Ricorda solo un po' di inglese della sua prima infanzia, prima che il resto della sua famiglia venisse ucciso durante un raid di Pawnee.
Dunbar scopre che le storie che aveva sentito sulla tribù erano false e sviluppa un crescente rispetto e apprezzamento per il loro stile di vita e la loro cultura. Imparando la loro lingua, viene accettato come ospite d'onore dai Sioux dopo aver raccontato loro di una mandria di bufali in migrazione e aver partecipato alla caccia. A Fort Sedgwick, Dunbar fa amicizia con un lupo che chiama "Due Calzini" per le sue zampe anteriori bianche. Osservando Dunbar e Due Calzini che si inseguono, i Sioux gli danno il nome di "Balla coi Lupi". Durante questo periodo, Dunbar instaura anche una relazione romantica con Stands with a Fist e rifornisce la tribù di armi da fuoco per aiutarla a difendere il villaggio da un attacco della tribù rivale dei Pawnee. Alla fine Dunbar ottiene l'approvazione di Uccello Scalciante per sposare Stands with a Fist e abbandona Fort Sedgwick.
A causa della crescente minaccia dei Pawnee e degli Stati Uniti, il capo Dieci Orsi decide di spostare la tribù nel suo campo invernale. Dunbar decide di accompagnarli, ma deve prima recuperare il suo diario da Fort Sedgwick, perché si rende conto che fornirebbe all'esercito i mezzi per trovare la tribù. Quando arriva, trova il forte rioccupato dall'esercito americano. A causa del suo abbigliamento Sioux, i soldati aprono il fuoco, uccidono Cisco e catturano Dunbar, arrestandolo come traditore.
Due ufficiali lo interrogano, ma Dunbar non può provare la sua storia, poiché un caporale ha trovato il suo diario e lo ha conservato per usarlo come carta igienica. Avendo rifiutato di fare da interprete alle tribù, Dunbar viene accusato di diserzione e trasportato a est come prigioniero. I soldati della scorta sparano a Due Calzini quando il lupo tenta di seguire Dunbar, nonostante i tentativi di Dunbar di intervenire.
Alla fine, i Sioux rintracciano il convoglio, uccidono i soldati e liberano Dunbar. Affermano di non vederlo come un uomo bianco, ma come un guerriero Sioux chiamato Balla coi Lupi. All'accampamento invernale, Dunbar decide di andarsene con Stands with a Fist perché la sua continua presenza metterebbe in pericolo la tribù. Mentre se ne vanno, Sorride molto restituisce il diario, che aveva recuperato durante la liberazione di Dunbar, e Vento nei capelli grida a Dunbar, ricordandogli che è amico di Dunbar, in contrasto con il loro incontro iniziale in cui gridava a Dunbar con ostilità.
Le truppe americane vengono viste perlustrare le montagne, ma non riescono a localizzare Dunbar o la tribù, mentre un lupo solitario ulula in lontananza.
Un epilogo afferma che: "Tredici anni dopo - le loro case distrutte, i loro bufali scomparsi - l'ultima banda di Sioux liberi si sottomise all'autorità bianca a Fort Robinson, in Nebraska. La grande cultura equina delle pianure era scomparsa e la frontiera americana sarebbe passata presto alla storia".