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Roddy St. James è un topo domestico britannico che vive in un elegante appartamento di Kensington. Roddy è felice di avere la casa tutta per sé mentre i suoi padroni sono in vacanza, fino a quando un topo di fogna di nome Sid esce dallo scarico del lavandino e vuole restare, soprattutto perché l'Inghilterra sta giocando contro la Germania la finale della Coppa del Mondo FIFA 2006. Roddy decide di sbarazzarsi di Sid gettandolo nel water, ma viene spinto da Sid e gettato nello scarico.

Roddy si ritrova a Ratropolis, una città fognaria fatta di vari rottami che assomiglia a Londra. Gli viene detto di cercare Rita Malone, un'intraprendente topo spazzino che lavora negli scarichi con la sua fedele barca, la Jammy Dodger, che può aiutarlo a tornare a casa. Roddy e Rita vengono rapiti dai topi Spike e Whitey e portati al cospetto del loro capo, il Rospo, poiché Rita ha rubato un prezioso rubino originariamente sottratto da suo padre. Il rospo progetta di congelare Roddy e Rita con l'azoto liquido, ma i due riescono a fuggire. Rita prende il rubino e un cavo elettrico unico, necessario per controllare le paratoie delle fogne di Ratropolis.

Roddy deduce che il rubino è falso e lo frantuma facilmente, facendo infuriare Rita. Roddy offre a Rita un rubino vero se lei lo riporta a Kensington e lei accetta. I due si fermano a visitare la famiglia di lei prima di partire. Durante il soggiorno, Roddy ascolta una conversazione che gli fa supporre che Rita lo stia vendendo al Rospo, quindi rinuncia all'accordo e ruba il Jammy Dodger. Quando Rita lo raggiunge, riesce a chiarire l'equivoco. I due si sottraggono all'inseguimento di Spike, Whitey e dei loro complici.

Incuriosito dai ripetuti fallimenti dei suoi tirapiedi, il Rospo manda a chiamare il suo cugino francese, Le Frog. Viene rivelato che il rospo è stato l'animale domestico preferito del principe Carlo durante l'infanzia, finché non è stato bruscamente sostituito da un ratto e gettato in un gabinetto, causando il suo odio per i roditori. Le Frog e i suoi subordinati intercettano Roddy e Rita per recuperare il cavo, ma il duo riesce a fuggire dal tombino e a tornare all'appartamento di Roddy, anche se il Jammy Dodger viene distrutto.

Roddy paga a Rita il rubino e lo smeraldo promessi, poi le mostra il suo appartamento. All'inizio crede che abbia una famiglia, ma poi nota la sua gabbia e capisce che è un animale domestico e che è solo. Rita cerca di convincere Roddy a seguirla, ma lui è troppo orgoglioso per ammettere la sua solitudine e la respinge. Rita esce dalla toilette, ma viene catturata e il rospo si riprende il cavo principale. Roddy si unisce a Sid per guardare la partita. Quando Sid accenna all'intervallo, Roddy mette insieme il piano del rospo: aprire le cateratte durante l'intervallo della Coppa del Mondo, quando probabilmente tutti gli umani staranno usando i loro bagni, permettendo all'enorme ondata di drenaggio che ne deriverà di distruggere Ratropolis, consentendo al rospo di usare la città spopolata come casa per i suoi figli girini. Roddy affida a Sid la sua casa e la sua posizione privilegiata e fa in modo che Sid lo scarichi di nuovo nello scarico. Libera Rita e insieme sconfiggono il rospo e il suo scagnozzo facendo in modo che le lingue del rospo e della rana rimangano attaccate a degli ingranaggi in movimento e congelando l'ondata di drenaggio con l'azoto liquido. Accolto come un eroe, Roddy accetta di rimanere a Ratropolis con Rita. Poco dopo, i due, insieme alla famiglia di Rita, partono con il Jammy Dodger II.

In una scena a metà dei titoli di coda, Tabitha, l'ex proprietaria umana di Roddy, torna a casa con un nuovo gatto domestico, spaventando Sid.