Dopo la sua fatidica furia omicida della notte di Halloween nella tranquilla cittadina di Haddonfield, nell'Illinois, Michael Myers è stato rinchiuso nell'istituto psichiatrico di massima sicurezza Smith's Grove Sanitarium, dove è stato curato dal noto comportamentista infantile Dr. Samuel Loomis (Malcolm McDowell), l'unica persona che ha veramente compreso la natura malvagia di Michael. Ora, 17 anni dopo, Michael (Tyler Mane) fugge dall'istituto psichiatrico il giorno di Halloween e inizia un viaggio omicida verso Haddonfield per continuare la sua serie di omicidi e cercare una soluzione agli eventi del suo passato. Inizia a perseguitare una liceale, Laurie Strode (Scout Taylor-Compton), e le sue amiche, Annie (Danielle Harris) e Lynda (Kristina Klebe). Quando il Dr. Loomis, ora autore di successo per il suo libro su Michael, viene a sapere della sua fuga, chiede l'aiuto dello sceriffo di Haddonfield Brackett (Brad Dourif) per trovare e porre fine al regno di terrore di Michael. Dall'acclamato musicista e regista Rob Zombie arriva una rivisitazione completamente nuova dell'eredità terrificante e di grande successo di Halloween, iniziata nel 1978. Pur rivelando un nuovo capitolo della saga di Michael Myers, il film sorprenderà i fan dell'horror classico e moderno con un allontanamento dai precedenti film del franchise di Halloween. Il pubblico dovrà prepararsi ad affrontare una paura senza precedenti: Zombie tornerà indietro nel tempo per scoprire la nascita di un bambino patologicamente disturbato, addirittura maledetto, di nome Michael Myers.
Seguendo il consiglio di Carpenter di "rendere [il film] suo", Zombie scelse di sviluppare il film sia come una storia d'origine che come un remake, consentendo un contenuto più originale rispetto al semplice rifacimento delle stesse scene. Nonostante le recensioni contrastanti, il film, la cui realizzazione è costata 15 milioni di dollari, ha incassato 80,3 milioni di dollari in tutto il mondo in dollari statunitensi non aggiustati. Zombie ha fatto seguire al film un sequel, Halloween II, nel 2009.
Il giorno di Halloween a Haddonfield, nell'Illinois, dopo aver già mostrato segni di tendenze psicopatiche, Michael Myers, dieci anni, uccide un bullo della scuola, la sorella maggiore Judith, il fidanzato di lei Steve Haley e il fidanzato violento della madre Ronnie White. Risparmia solo la sorella più piccola. Dopo uno dei processi più lunghi della storia dello stato, Michael viene giudicato colpevole di omicidio di primo grado e inviato al Smith's Grove Sanitarium sotto le cure dello psicologo infantile Dr. Samuel Loomis.
Inizialmente Michael collabora con Loomis e sua madre Deborah gli fa visita regolarmente. Nel corso dell'anno successivo, Michael diventa dissociativo, si fissa su maschere di cartapesta e si allontana dalle persone che lo circondano, persino da sua madre. Quando Michael uccide un'infermiera mentre Deborah sta uscendo da una delle sue visite, lei non riesce a gestire la situazione e si suicida.
Per i successivi 15 anni, Michael continua a creare le sue maschere e a non parlare con le persone. Loomis, dopo aver continuato a curare Michael nel corso degli anni, cerca di andare avanti con la sua vita e chiude il caso di Michael. In seguito, Michael fugge da Smith's Grove, uccidendo le guardie e il personale dell'ospedale. In seguito uccide un camionista per i suoi vestiti e torna a Haddonfield. Il giorno di Halloween, Michael arriva nella sua casa d'infanzia ormai abbandonata, dove recupera il coltello da cucina e la maschera di Halloween che aveva conservato sotto le assi del pavimento la notte in cui aveva ucciso sua sorella.
Laurie Strode e le sue amiche Annie Brackett e Lynda Van Der Klok si preparano per Halloween. Durante la giornata, Laurie vede Michael che la osserva da lontano. Più tardi, quella sera, Lynda si incontra con il suo fidanzato Bob Simms nella casa abbandonata di Michael. Michael appare, li uccide e poi si dirige a casa Strode mentre Laurie fa da babysitter a Tommy Doyle e uccide i suoi genitori Mason e Cynthia. Il Dr. Loomis, avvisato della fuga di Michael, arriva a Haddonfield alla ricerca di Michael. Dopo essersi procurato una pistola, Loomis tenta di avvertire lo sceriffo Lee Brackett che Michael è tornato a Haddonfield. Loomis e Brackett si dirigono a casa Strode e Brackett spiega che Laurie è in realtà la sorellina di Michael, adottata dagli Strode dopo il suicidio della madre.
Dopo aver convinto Laurie a fare da babysitter a Lindsey Wallace mentre passa del tempo con il suo fidanzato Paul, Annie viene aggredita da Michael dopo che questi ha ucciso Paul nella residenza dei Wallace. Portando Lindsey a casa, Laurie trova Annie gravemente ferita sul pavimento ma ancora viva e chiede aiuto. Michael attacca Laurie e la insegue fino alla residenza Doyle. Loomis e Brackett sentono la chiamata via radio e si dirigono verso la residenza dei Wallace. Michael rapisce Laurie e la riporta nella loro vecchia casa. Cerca di dimostrare a Laurie che lei è sua sorella, presentandole una foto di loro due con la madre. Non riuscendo a capire, Laurie accoltella Michael prima di fuggire dalla casa. Michael la insegue, ma Loomis arriva e gli spara tre volte. Ripresosi, Michael recupera Laurie e torna alla casa. Loomis interviene, ma Michael lo sottomette. Laurie prende la pistola e corre al piano di sopra, ma Michael la mette alle strette su un balcone e la attacca frontalmente, facendo cadere entrambi dalla ringhiera. Laurie si risveglia sopra un Michael svenuto. Laurie punta la pistola contro Michael, ma la mano di Michael le afferra il polso proprio mentre la pistola spara.