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Dopo aver concluso una missione a Kiev, Jim Phelps e la sua ultima squadra dell'IMF vengono inviati a Praga per impedire all'agente disonesto Alexander Golitsyn di rubare la lista dei NOC della CIA. Tuttavia, la missione fallisce inaspettatamente dopo il furto della lista e la squadra viene uccisa una ad una.

Ethan Hunt, l'unico sopravvissuto, viene interrogato dal direttore dell'IMF Eugene Kittridge. Durante il rapporto, Hunt si rende conto che un'altra squadra dell'IMF era presente durante la missione e scopre che l'operazione era una montatura per attirare una talpa all'interno dell'IMF. Si ritiene che la talpa stia lavorando con un trafficante d'armi di nome "Max" nell'ambito del "Lavoro 314". Hunt, sapendo che Kittridge sospetta che sia lui la talpa, fugge usando una gomma da masticare esplosiva datagli da un altro agente prima della missione.

Dopo essere tornato al rifugio di Praga, Hunt si rende conto che "Giobbe 314" si riferisce in realtà al versetto biblico Giobbe 3:14, essendo "Giobbe" il nome in codice della talpa. Claire, la moglie di Phelps, che si pensava fosse stata uccisa durante la missione, arriva al rifugio, spiegando che prima della sua morte Phelps l'aveva contattata dicendole che la missione era compromessa, cosa che le ha permesso di evitare di essere uccisa. Hunt organizza un incontro con Max per avvertirla che la lista NOC in suo possesso è falsa e dotata di un dispositivo di tracciamento. Dopo che Max si rende conto che Hunt stava dicendo la verità, i due fuggono insieme proprio mentre Kittridge e l'altra squadra dell'IMF, seguendo il dispositivo di tracciamento, fanno irruzione nel suo appartamento. Hunt convince Max di poter ottenere la vera lista NOC in cambio di 10 milioni di dollari e della vera identità di Job.

Hunt e Claire reclutano due agenti dell'IMF che sono stati rinnegati: l'hacker Luther Stickell e il pilota di elicotteri Franz Krieger. Si infiltrano nel quartier generale della CIA a Langley, rubano la lista autentica evitando di essere scoperti e scappano a Londra. Krieger prende il dischetto contenente la lista, ma Hunt lo inganna e gliela consegna. Hunt consegna la lista a Stickell. Kittridge fa arrestare ingiustamente la madre e lo zio di Hunt per traffico di droga. Dopo aver saputo del loro arresto, Hunt contatta Kittridge da un telefono pubblico, permettendo intenzionalmente all'IMF di rintracciare la chiamata. Phelps riemerge inaspettatamente, racconta di essere sopravvissuto alla sparatoria e dice a Hunt che Kittridge è la talpa. Tuttavia, Hunt deduce che la talpa è Phelps dopo essersi reso conto che la Bibbia trovata a Praga è stata presa dal Drake Hotel di Chicago da Phelps. Hunt finge di credere a Phelps ma ricostruisce il modo in cui ha tradito e ucciso i suoi compagni di squadra con l'aiuto di Claire e Krieger. Hunt organizza lo scambio della lista con Max a bordo del treno TGV per Parigi, invitando segretamente Kittridge all'incontro.

Sul treno, Hunt indirizza Max verso la lista e lo manda nel vagone bagagli dove si trovano i soldi e Job. Nel frattempo, Stickell utilizza un dispositivo di disturbo per impedire a Max di caricare la lista sui suoi server. Claire si reca al vagone per ritirare la sua parte di denaro da Phelps, solo per rendersi conto che in realtà è Ethan sotto mentite spoglie. Quando il vero Phelps arriva e prende i soldi sotto minaccia, Hunt invia un video in diretta di Phelps a Kittridge, smascherandolo come talpa. Claire cerca di convincere il marito ad arrendersi, ma Phelps la uccide e si arrampica sul tetto del treno, dove Krieger sta aspettando con un elicottero. Mentre Phelps tenta di salire sull'elicottero usando una corda, Hunt lo aggancia al treno, impedendo a Krieger di volare via e costringendo l'elicottero a entrare nel tunnel della Manica. Utilizza un altro pezzo di gomma da masticare esplosiva per far saltare in aria l'elicottero, uccidendo entrambi gli uomini. Kittridge prende Max in custodia e recupera la lista NOC di Stickell. Mentre lui e Stickell vengono reintegrati nell'IMF, Hunt non è sicuro di tornare nella squadra. Sul volo di ritorno, un assistente di volo lo avvicina e gli chiede, attraverso una frase in codice, se è pronto ad affrontare una nuova missione.