Nessuno faceva caso a Frank Lucas, il tranquillo autista di uno dei principali boss neri della criminalità cittadina. Ma quando il suo capo muore improvvisamente, Frank sfrutta il vuoto nella struttura di potere per costruire il proprio impero e creare la propria versione del Sogno Americano. Grazie all'ingegno e a una rigida etica commerciale, riesce a dominare il traffico di droga nel centro della città e a inondare le strade con un prodotto più puro a un prezzo migliore. Lucas supera tutte le principali organizzazioni criminali e diventa non solo uno dei principali corruttori della città, ma anche parte della sua cerchia di legittime superstar civiche. Richie Roberts è un poliziotto emarginato abbastanza vicino alle strade da percepire un cambiamento di controllo nel mondo della droga. Roberts crede che qualcuno stia scalando i gradini più alti delle famiglie mafiose conosciute e inizia a sospettare che un giocatore di potere nero sia arrivato dal nulla per dominare la scena. Sia Lucas che Roberts condividono un rigoroso codice etico che li distingue dai loro colleghi e che li rende figure solitarie ai lati opposti della legge. I destini di questi due uomini si intrecceranno mentre si avvicinano a un confronto in cui solo uno di loro potrà uscirne vincitore.
Lo sviluppo del film è iniziato nel 2000, quando Universal Pictures e Imagine Entertainment hanno acquistato i diritti di un articolo della rivista New York sull'ascesa e la caduta di Lucas. Due anni dopo, lo sceneggiatore Steven Zaillian presentò a Scott una sceneggiatura di 170 pagine. I piani originali prevedevano che la produzione iniziasse a Toronto per motivi di budget, ma alla fine la produzione si trasferì definitivamente a New York. A causa dell'aumento del budget del film, Universal ha cancellato la produzione nel 2004. Dopo una trattativa con Terry George, il film è stato ripreso con Scott al timone nel marzo 2005. Le riprese principali sono iniziate per un periodo di cinque mesi, da luglio a dicembre 2006; le riprese si sono svolte a New York e si sono concluse in Thailandia.
American Gangster è stato presentato in anteprima a New York il 20 ottobre 2007 ed è uscito negli Stati Uniti e in Canada il 2 novembre. Il film è stato accolto positivamente dalla maggior parte della critica cinematografica e ha incassato oltre 266,5 milioni di dollari in tutto il mondo, con un incasso nazionale di 130,1 milioni di dollari. Molti dei personaggi ritratti, tra cui Roberts e Lucas, hanno dichiarato che il film si è preso molte licenze creative con la storia e tre ex agenti della DEA hanno fatto causa alla Universal sostenendo che la rappresentazione dell'agenzia era demoralizzante. American Gangster è stato candidato a ventuno premi, tra cui due nomination all'Oscar per la migliore regia e la migliore attrice non protagonista (Ruby Dee), e ne ha vinti tre, tra cui uno Screen Actors Guild Award per l'eccezionale performance di un attore femminile in un ruolo non protagonista per la Dee.
Nel 1968, Frank Lucas è il braccio destro del boss della mafia di Harlem Ellsworth "Bumpy" Johnson. Quando Johnson muore per un attacco di cuore, Frank entra nel commercio dell'eroina, acquistandola direttamente dai produttori in Thailandia e contrabbandandola negli Stati Uniti attraverso i militari di ritorno dalla guerra del Vietnam. Frank vende la sua eroina con il marchio "Blue Magic", la cui economicità e purezza la rendono incredibilmente popolare, eliminando gran parte della concorrenza.
Il detective di Newark e aspirante avvocato Richie Roberts viene ostracizzato nel suo distretto dopo aver consegnato quasi un milione di dollari trovati nell'auto di un mafioso. Dopo che il suo partner, emarginato e tossicodipendente, va in overdose di Blue Magic, il capitano Lou Toback mette Roberts a capo di una task force speciale che prende di mira i principali fornitori di droga locali. Roberts viene anche ritratto mentre affronta un'aspra battaglia per il divorzio con la sua ex moglie a causa della sua infedeltà.
Il racket dell'eroina di Frank prospera; alla fine vende la Blue Magic all'ingrosso a molti spacciatori della Tri-State Area di New York ed espande la sua distribuzione attraverso altre organizzazioni criminali. Grazie a questo monopolio, Frank diventa il principale signore del crimine di Harlem, aprendo fronti commerciali legittimi e mantenendo un basso profilo, pur facendo amicizia con politici e celebrità (come Joe Louis). Compra una villa per sua madre e recluta i suoi cinque fratelli come suoi luogotenenti. Alla fine Frank si innamora e sposa Eva, una reginetta di bellezza portoricana. Con lei partecipa al Fight of the Century, dove Roberts nota Frank, nota che ha posti migliori dei mafiosi italiani e inizia a indagare su di lui. Frank si scontra anche con il gangster locale Nicky Barnes, corrotto detective della polizia di New York Nick Trupo, che è una delle tante persone che Frank è costretto a corrompere, e con la mafia corsa, che tenta senza successo di assassinare Frank e sua moglie per averli messi fuori gioco.
Una notte, i detective di Roberts assistono all'uccisione della fidanzata di uno dei cugini di Frank, Jimmy Zee, che diventa il loro informatore invece di essere condannato. Fanno indossare a Jimmy un microfono, attraverso il quale apprendono che Frank ha negoziato un ultimo carico di eroina dopo la caduta di Saigon. Identificano e perquisiscono uno degli ultimi aerei che trasportavano le scorte di Lucas, scoprendo che veniva contrabbandata attraverso le bare dei militari morti. Seguono la droga nelle case popolari di Newark e ottengono un mandato per fare irruzione nell'impianto di lavorazione dell'eroina di Frank, che provoca la morte di Stevie Lucas, nipote di Frank, e l'arresto di Huey, fratello di Frank. Successivamente arrestano gli altri quattro fratelli e infine lo stesso Frank.
Durante un processo contro Frank, Roberts gli offre una possibilità di clemenza se lo aiuterà a smascherare gli agenti di polizia corrotti, cosa che Frank accetta. In seguito alla collaborazione di Frank, tre quarti della DEA di New York e molti agenti della polizia di New York vengono arrestati e condannati, mentre Trupo si suicida. Roberts diventa avvocato difensore e ha Frank come primo cliente. Frank viene condannato a 70 anni di carcere, di cui ne sconta 15 e viene rilasciato nel 1991.